Depuis l'époque de l'occupation romaine, le territoire de Zafferana Etnea était traversé par un axe routier important qui reliait la ville de Tauromenium à celle de Katane, en constituant un itinéraire alternatif à la route Consolare Valeria qui longeait la côte ionienne. Cette route facilitait le déplacement des soldats romains, afin de se mettre à l'abri des attaques ennemies et permettait d'atteindre les bois de l'Etna, dont le bois était utilisé pour la construction navale.
À cet égard, dans sa Bibliothèque des traditions populaires, le célèbre anthropologue palermitain Giuseppe Pitrè cite Zafferana comme un lieu de passage des trois saints Alfio, Philadelphe, et Cyrin menés par le doyen de Tertullus Tauromenium à Leontini pour y être martyrisés le 10 mai 253. Selon certaines sources une éruption de l'Etna avait rendu impraticable la route du littoral (Via Valeria), en forçant la légion et les condamnés à se servir de la route de l’Etna.
Une petite partie de cette ancienne route pavée, plus tard convertie en un muletier et utilisé jusqu'au début du siècle dernier, est encore visible auprès de la Contrada Dagalone. Un autre témoin de la présence des Romains dans la région est représenté par la découverte de certaines pièces de monnaie romaines.
À cause des éruptions de l’Etna et des tremblements de terre qui ont dévasté la région à plusieurs reprises, il n'y a pas d'autres vestiges historiques avant le séisme de la Valée de Noto de 1693.
L'histoire de l’agglomération actuel a ses origines avec la fondation du Prieuré de Saint Jacques, un monastère bénédictin bâti en Moyen-âge dont on a des informations sûres à partir de 1387 dans un document signé par l'évêque de Catane Simone del Pozzo. Une bulle du pape Eugène IV en 1443 mentionne l'existence d'une église, dédiée à Saint Jacques, ce qui laisse présumer qu’elle était fréquentée non seulement par un premier noyau d’habitants qui commença à se développer autour du monastère, mais aussi par les nombreux pèlerins qui accouraient à la fête du saint, le 25 Juillet. La vie monastique dans le prieuré termina en 1464, mais l'église resta ouverte au culte au moins jusqu'en 1677, étant alors probablement détruite, avec tout l'ensemble, par le terrible tremblement de terre de 1693. Le Prieuré se trouvait au début de l’évasement de la Vallée de Saint Jacques, en amont de l’agglomération actuelle.
Certains chercheurs hagiographes affirment qu'un premier petit monastère a été fondé sur le territoire de Zafferana par Saint-Sabinus (décédé le 15 Octobre 760), évêque de Catane, qui quitta l'administration du diocèse et se retira dans un endroit paisible avec ses disciples. Ce fait n'est pas soutenu par des sources fiables et il est hasardeux de supposer que le Prieuré de Saint-Jacques ait été bâti par la suite sur le monastère d'origine de Saint-Sabinus.
Le toponyme qui apparaît mentionné pour la première fois dans l'histoire de Zafferana est “Cella”, qui indiquait la même région de Saint-Jacques, où le prieuré était situé. Au contraire, le toponyme de "Zafarana", qui donnera ensuite son nom au village, apparaît pour la première fois dans un document de 1694. Les terres de la contrada Zafarana dépendaient administrativement par les municipalités de Trecastagni, Viagrande et Aci San Antonio jusqu'à 1826, tandis que du point de vue religieux l'église du bourg (église de la Madonna della Provvidenza), construite au début du XVIIIe siècle, fut liée à l'archiprêtré paroissiale "Saint Nicolas de Bari" de Trecastagni jusqu'à la création de la paroisse (1753).
Le 21 Septembre 1826, un décret de François Ier, ordonna aux quartiers de Zafarana Etnea, Sarro, Rocca d’Api, Bongiardo et Pisano de former une nouvelle commune avec le nom de Zafarana Etnea, plus tard appelée Zafferana Etnea, en se détachant des municipalités de Trecastagni, Viagrande Aci SS. Antonio et Filippo. Ensuite, les autres fractions Fleri (1851) et Petrulli (1951) se rejoignirent à cette nouvelle commune, tandis que en 1934 la fraction Bongiardo passa à la commune nouvellement créée
de Santa Venerina.